关键词:
酰化反应
左旋肉碱
乙酰左旋肉碱盐酸盐
质量标准
工业设计
摘要:
乙酰左旋肉碱盐酸盐作为体内天然存在的一种物质,具有保护神经,促进神经功能,保护男性生殖健康,预防老年痴呆等具有重要的生理作用,目前广泛运用在食品、药品等领域,但是随着产品市场的不断增大以及人们对产品安全性的要求逐渐提高,高产品质量的左旋肉碱和乙酰左旋肉碱盐酸盐需求逐渐增大。本论文首先对重要中间体左旋肉碱的现有工艺进行分析研究,采用了生物法和化学法相结合的工艺路线,避免了纯化学合成法中有毒物质氰化物的使用。以4-氯乙酰乙酸乙酯作为底物通过羰基还原酶催化成产(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,催化过程中底物浓度达到了150 g/L,转化率达到了98.5%,通过萃取、浓缩和蒸馏得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,收率达到了80%以上,后续通过三甲胺氨化反应,得到左旋肉碱,产品经过纯化,收率为80%,产品质量符合国家标准。本论文针对左旋肉碱现有酰化工艺中产品收率低,关键杂质难以控制的缺点进行了系统性研究,同时结合实际生产情况,设计了工业化的生产路线,具有实际的应用价值。对左旋肉碱在不同酰化体系下的酰化效果进行了考察,由于左旋肉碱羟基的特殊结构,在使用水相和醋酸相中,醋酐虽然可以对其进行乙酰化,但是反应速度缓慢,转化率很低,不适合工业化;在醋酸/乙酰氯的酰化体系中,酰化效果明显,但是杂质也随之生成,对生产工艺进行探索和不断优化。通过物料配比、反应时间、后处理溶剂等单因素实验,对影响反应的各个因素进行研究,最终确定了乙酰氯和左旋肉碱摩尔比为1.2:1,反应温度为40-45℃的反应条件,后处理使用二氯甲烷去除没有反应完全的左旋肉碱和乙酰氯,同时去除其他杂质,得到高质量的产品乙酰左旋肉碱盐酸盐。针对产品在醋酸中的溶解度大,无法通过减压蒸馏结晶回收的问题,本研究开发出了母液套用的工艺,通过连续的母液套用,控制产品中的关键指标,使产品相对左旋肉碱的质量收率达到了121%,高于目前文献报道的水平,更具有工业化潜力和成本优势。通过对不同生产企业的企标进行对比研究,目前最大不同是在产品的杂质控制上,需要对杂质的性质进行系统研究,进一步确定产品质量标准。乙酰左旋肉碱盐酸盐主要应用于食品相关领域中,其生产需要满足相关的标准要求,本研究对其生产关键点进行了分析,并拟定了生产工艺规程,同时对车间工业化设计、应用进行了初步探索。